阿尔茨海默病（AD）作为全球常见的痴呆类型，对老龄化社会带来较大影响：全球超 5000 万人受其困扰，预计 2050 年痴呆患者总数将增至 1.39 亿，其中 AD 占比 60%-80%📈。该疾病以 β 淀粉样蛋白（Aβ）沉积、tau 蛋白过度磷酸化和神经炎症为核心病理特征，患者会逐渐出现认知和生活自理能力下降，目前尚缺乏特效药物。2023 年 11 月发表于《Frontiers in Microbiology》的一篇综述，为我们介绍了一个研究方向——粪菌移植（FMT） ，通过调节肠道菌群，为 AD 的干预提供了新的探索思路。一、肠道菌群：AD 发病的 “潜在相关因素”🔍
人体肠道内栖息着约 100 万亿微生物，有时被称为 “第二大脑”，它们通过 “脑-肠轴” 与中枢神经系统双向沟通，对大脑健康有一定影响。
研究显示，AD 患者的肠道菌群结构与健康人存在差异：与健康人相比，AD 患者的肠道菌群 α 和 β 多样性显著降低，厚壁菌门、放线菌门数量减少，拟杆菌门数量增加，且这种菌群变化与 Aβ 沉积、tau 蛋白磷酸化水平存在相关性。更有研究发现，将 AD 患者或模型动物的肠道菌群移植到无菌小鼠体内，会导致小鼠出现认知功能下降；而移植健康人的肠道菌群，则观察到了部分病理表现和认知障碍的改善。
| 参考文献 | 实验模型 | FMT 干预 | 干预持续时间 | 结果（原文摘要） |
|---|---|---|---|---|
| Dodiya 等人，2019 | 受体：7周龄抗生素处理的APPPS1-21雄性小鼠 (n=9)；供体：同龄APPS1-21雄性小鼠 (n=9) | 胃管喂养 | 每天一次，直到献祭 | 减少盲肠重量，增加Bacteroides、Prevotella和S24-7丰度，恢复多样性，Aβ淀粉样变性和小胶质细胞形态有所恢复 |
| Elangovan 等人，2019 | 32周龄Tg-FO:5xFAD小鼠+WT供体 (n=8)；Tg-FY:32周龄5xFAD小鼠+10周龄WT供体 (n=8) | 口服灌胃 | 连续7天 | 空间和识别记忆有改善，识别记忆增强，皮质Aβ负荷减少 |
| 藤井等人，2019 | 受体：4周龄无菌C57BL/6N小鼠 (n=7)；供体：AD患者和健康志愿者 (n=7) | 输液 | 75周 | 降低GABA、牛磺酸、色氨酸、酪氨酸、缬氨酸水平，增加丙酸盐，认知功能下降，Verrucomicrobia和Proteobacteria丰度减少 |
| 孙等人，2019b | 受体：APP/PS1小鼠 (n=8)；供体：WT小鼠 (n=8) | 口服灌胃 | 每天一次，持续4周 | 减少Aβ、COX-2、CD11b、Aβ40、Aβ42和tau蛋白磷酸化水平；增加PSD-95和synapsin I表达，逆转肠道微生物群和SCFAs变化 |
| 周等人，2019 | 受体：注射Aβ1-42的8周龄雄性SD大鼠 (n=6)；供体：同种经Xanthoceraside处理或假手术大鼠 (n=6) | 口服灌胃 | 每天一次，持续16天 | AD动物肠道菌群失调得到一定逆转，多个门和属的细菌丰度改变 |
| 王等人，2020 | 受体：MnCl2处理的大鼠 (n=10)；供体：SPF Sprague–Dawley雄性大鼠 (n=6) | 口服灌胃 | 5周 | Aβ和Tau表达减少，大脑中NLRP3和神经炎症因子表达降低 |
| Kim 等人，2020 | 受体：ADLR小鼠 (n=12)；供体：WT小鼠 (n=12) | 口服灌胃 | 每天一次，持续16周 | Aβ斑块、神经纤维缠结、胶质反应和认知障碍有所改善，异常基因表达得到一定程度逆转 |
| 哈赞，2020 | 受体：82岁男性，CDI合并5年AD病史；供体：患者85岁妻子 | 输液 | 单次输注 | 精神警觉性、情感、记忆和情绪有改善，MMSE评分提高 |
| 李等人，2020 | 受体：年轻雄性SD大鼠；供体：年老雄性SD大鼠 | 灌肠 | 每天一次共3天，后每周两次共2个月 | 认知行为受损，突触结构改变，树突棘减少，BDNF、NR1和突触素表达减少，AGEs、RAGE、促炎因子和氧化应激表达增加 |
| 沈等人，2020 | FMT-AD: APP/PS1小鼠+人AD供体 (n=5)；FMT-AD-HP: APP/PS1小鼠+健康人供体 (n=5)；Con-FMT-AD: WT小鼠+人AD供体 (n=5) | 口服灌胃 | 28天 | FMT-AD: NLRP3、炎症因子和活化小胶质细胞表达增加。FMT-AD-HP: NLRP3和神经炎症因子减少，小胶质细胞活化受抑。Con-FMT-AD: NLRP3和炎症因子增加 |
| 达马托等人，2020 | 受体：抗生素处理雄性C57BL/6小鼠 (n=12)；供体：成年(3月)和年老(24月)雄性C57BL/6小鼠 (n=12) | 口服灌胃 | 6天 | 空间学习和记忆受损，与SCFAs和CNS疾病相关的细菌减少，小胶质细胞获得类似衰老的表型 |
| Kim 等人，2021 | 受体：8周龄C57-BL/6小鼠 (n=8)；供体：9月龄WT和5xFAD小鼠 (n=8) | 口服灌胃 | 连续5天 | 成年齿状回神经发生和BDNF表达减少，p21表达和促炎细胞因子增加 |
| 王等人，2021 | 受体：3月龄SPF APP/PS1小鼠 (n=4)；供体：16月龄APP/PS1小鼠 (n=4) | 口服灌胃 | 连续7天 | Aβ斑块增加，星形胶质细胞激活受抑 |
| Park 等人，2021 | 受体：90岁女性，CDI合并5年AD病史；供体：27岁健康男性 | 结肠镜检查 | 2次输液，间隔3个月 | 认知功能有改善，微生物群组成和短链脂肪酸改变 |
| 张等人，2022 | 受体：8月龄成年雄性C57BL/6N小鼠；供体：WT小鼠 | — | — | 肠道屏障功能改善，粪便LCN2水平降低，血清促炎因子TNF-α和MCP-1水平降低，小胶质细胞激活和Aβ蛋白沉积有一定逆转 |
| Hang 等人，2022 | 受体：Tg小鼠 (n=6)；供体：肿瘤小鼠或WT小鼠 (n=6) | 灌肠 | 每周3次，持续1个月 | 短期记忆水平和认知能力有所改善，血浆炎症因子调节，海马和皮质Aβ斑块负担减少，肠道菌群代谢有一定逆转 |
| 金等人，2023 | 受体：断奶后WT小鼠 (n=8)；供体：12月龄APP/PS1小鼠 (n=8) | 灌肠 | 每周3次，持续1个月 | 肠道BACE1和Aβ42水平增加 |
这背后的逻辑在于：失衡的肠道菌群可能增加肠道通透性，使细菌脂多糖（LPS）等促炎物质进入血液，可能突破血脑屏障激活小胶质细胞，引发神经炎症，进而与 Aβ 沉积和神经元损伤相关联。因此，调节肠道菌群平衡，成为 AD 干预的一个研究切入点。
二、粪菌移植：是什么？怎么操作？🤔
粪菌移植（FMT）并非全新概念，其雏形可追溯到中国古代，如今已成为调节肠道菌群的一种手段——简单来说，就是将健康捐赠者粪便中的菌群，移植到患者胃肠道内，以重建肠道微生态。
1. 核心原理
与益生菌、益生元主要影响部分菌群不同，FMT 能够引入更多样化的微生物种类，因此对某些与菌群失衡相关的疾病具有更广泛的影响。
2. 操作流程
FMT 的操作有严格规范，以保障安全：
捐赠者筛选：通过详细问卷、面谈和标准化检测，排除感染、遗传疾病等风险因素，确保捐赠者肠道菌群健康。
术前准备：患者术前需接受健康宣教，移植前 12‑48 小时通常避免使用抗生素，减少对肠道菌群的干扰。
移植方式：主要包括口服胶囊、上消化道途径（鼻胃管、胃镜等）和下消化道途径（结肠镜、保留灌肠等），目前尚无绝对最优方式，需根据患者个体情况选择。
三、粪菌移植与阿尔茨海默病相关的 4 个研究方向🔍
为什么粪菌移植可能与阿尔茨海默病产生关联？研究提示以下几个主要机制：
抗炎作用：阿尔茨海默病患者体内存在神经炎症，炎症因子可能影响神经功能。在一些研究中，粪菌移植能够减少促炎因子（如 TNF-α、IL-6）的产生，增加抗炎因子（如 IL-10、IL-22）的水平，从而减轻大脑的炎症反应，对神经细胞起到一定保护作用。
影响有毒蛋白沉积：β‑淀粉样蛋白（Aβ）在大脑内异常沉积是阿尔茨海默病的典型病理特征之一。部分动物实验显示，粪菌移植能够降低大脑中 Aβ 蛋白的含量，减少有毒蛋白对神经细胞的损伤。
修复突触功能：突触是神经细胞之间传递信号的结构，阿尔茨海默病患者的突触功能会受损。一些研究发现，粪菌移植能提高突触相关蛋白的表达，改善突触结构，从而可能改善神经信号传导。
调节短链脂肪酸与组蛋白乙酰化：短链脂肪酸（SCFAs）是肠道菌群的重要代谢产物，能调节机体稳态。阿尔茨海默病患者体内的短链脂肪酸水平可能降低，而粪菌移植有助于增加短链脂肪酸的产生。这些短链脂肪酸还能抑制组蛋白去乙酰化酶的活性，进而影响大脑的基因表达，对神经功能产生积极影响。
目前已有多项动物实验和少量临床案例提示了粪菌移植的潜力：给阿尔茨海默病模型小鼠进行粪菌移植后，观察到小鼠的认知能力有所提升，大脑内的 Aβ 沉积和炎症反应有一定程度的减轻。
不过，需要指出的是，粪菌移植治疗阿尔茨海默病的研究仍处于早期阶段。目前相关临床研究较少，尚未有大规模临床试验证实其长期疗效和安全性，且适合移植的“优质菌群”种类仍需进一步验证。
肠道菌群与大脑的关联，为疾病干预提供了新的视角。未来，调节肠道菌群或将成为预防和治疗阿尔茨海默病的一个研究方向，让更多人有望延缓认知衰退的进程。