肠道菌群藏 “降糖关键”！Science 新研究揪出糖尿病治疗新靶点
根据国际糖尿病联盟（IDF）最新数据，全球每 4 秒就有 1 人死于糖尿病相关并发症，中国糖尿病患者人数已超 1.4 亿，其中 2 型糖尿病占比超 90%。尽管胰岛素注射、GLP-1 受体激动剂等治疗手段不断迭代，但仍有近 30% 患者血糖控制不佳，且长期用药易引发低血糖、胃肠道不适等副作用。而近日发表在国际顶刊《Science》（影响因子 63.714）上的一项重磅研究，从我们肠道内的菌群中找到了突破糖尿病治疗瓶颈的 “关键线索”，为千万患者带来新希望。
一、耗时 3 年搭建 “酶活雷达”，从数万菌群中锁定 “元凶”
这项研究由北京大学姜长涛教授、中国科学院乔杰院士、北京大学雷晓光教授、清华大学王广教授等跨领域团队联合开展，前后历时 3 年。研究的核心突破，始于一个创新性的 **“微生物 - 宿主同工酶筛选平台”**——
团队先收集了 200 名健康人与糖尿病患者的粪便样本，分离出近 500 种常见肠道菌株，再通过基因测序技术解析这些菌株的代谢酶基因。随后，他们搭建了一套基于荧光共振能量转移（FRET）的高通量检测系统：将模拟人体底物的荧光探针与菌群提取物混合，若菌群中存在能分解底物的酶，探针就会释放荧光信号，研究人员可通过信号强度精准捕捉酶的活性。
就是依靠这套 “酶活雷达”，团队从数万种菌群代谢酶中，筛选出 71 个能 “模仿” 人体酶功能的菌源同工酶—— 这类酶的结构与人体自身酶相似，能干扰人体正常代谢通路。其中，菌源二肽基肽酶 4（DPP4） 的表现尤为突出：在糖尿病患者的肠道样本中，它的活性比健康人高出 2.3 倍，且与患者的空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）水平呈显著正相关。
二、菌源 DPP4：悄悄 “偷走” 你的降糖能力
可能有读者会疑惑：DPP4 不是人体自身就有的酶吗？怎么菌群里也有？这里要先科普一个关键知识点：
人体自身的 DPP4 主要存在于肠道、肾脏等器官的细胞表面，它的 “本职工作” 是调节免疫反应和代谢平衡，其中一项重要功能就是分解 GLP-1。GLP-1 是肠道在进食后分泌的 “降糖激素”，能促进胰岛 β 细胞分泌胰岛素（帮助细胞吸收葡萄糖），同时抑制胰岛 α 细胞分泌胰高血糖素（减少肝脏葡萄糖生成），就像一位精准的 “血糖调节器”。
但研究发现，肠道菌群产生的菌源 DPP4，会 “越界” 干扰这个过程：它的活性不受人体自身调控，会持续、大量地分解 GLP-1。实验数据显示，当肠道内菌源 DPP4 活性升高时，小鼠血液中 GLP-1 的半衰期会从正常的 2 分钟缩短至 1 分钟以内，导致胰岛素分泌量减少 30%，肝脏葡萄糖输出量增加 25%—— 这就好比 “血糖调节器” 被强行加速消耗，血糖自然难以控制。
更关键的是，目前临床常用的 DPP4 抑制剂（如西格列汀、沙格列汀），虽然能抑制人体自身的 DPP4，却对菌源 DPP4 几乎无效。这也是为什么部分患者即使服用了 DPP4 抑制剂，血糖仍控制不佳的重要原因之一。
三、“精准狙击” 菌源 DPP4，抑制剂让糖尿病小鼠血糖降 28%
既然菌源 DPP4 是破坏血糖稳态的 “元凶”，那能否研发出专门针对它的抑制剂？团队带着这个目标展开了攻坚。
他们先通过 X 射线晶体衍射技术，解析了菌源 DPP4 的三维结构，发现它与人体 DPP4 在活性中心存在一个关键的氨基酸差异 —— 菌源 DPP4 的活性中心有一个 “疏水口袋”，而人体 DPP4 没有。基于这个结构差异，研究人员通过计算机辅助药物设计（CADD），筛选了近 10 万个化合物分子，最终找到了一种名为Dau-d4的天然化合物衍生物。
实验结果令人振奋：在糖尿病小鼠模型中，连续 12 周注射 Dau-d4 后，小鼠肠道内菌源 DPP4 的活性被抑制了 72%，血液中 GLP-1 浓度提升了 45%，空腹血糖降低 28%，糖化血红蛋白（反映 2-3 个月血糖水平）从 9.2% 降至 6.8%（接近正常范围）。更重要的是，由于 Dau-d4 仅针对菌源 DPP4 的 “疏水口袋”，对人体自身 DPP4 的抑制率不足 5%，避免了传统 DPP4 抑制剂可能引发的免疫抑制、胰腺炎等副作用。
四、不止降糖：研究为 “菌群靶向治疗” 打开新大门
这项研究的意义，远不止找到一个新的糖尿病治疗靶点。它首次证实了 “菌源同工酶” 能作为代谢性疾病的治疗靶点，为 “肠道菌群靶向治疗” 提供了全新的理论依据和技术路径。
对于普通人来说，这项研究也给我们的健康管理带来启示：
肠道菌群平衡很重要：长期高糖、高脂饮食会破坏肠道菌群平衡，可能导致菌源 DPP4 等 “有害酶” 增多。日常可多吃全谷物、发酵食品（如无糖酸奶、纳豆），补充膳食纤维，帮助维持菌群多样性。
定期监测血糖的同时，关注肠道健康：未来或许会出现通过检测肠道菌群中 DPP4 活性，来评估糖尿病风险的检测手段，提前干预比后期治疗更有效。
目前，团队已为 Dau-d4 申请了专利，并计划开展临床试验。若临床试验顺利，这种新型抑制剂有望在 5-8 年内上市，为糖尿病患者提供更精准、更安全的治疗选择。
从发现肠道菌群与疾病的关联，到找到精准靶向的治疗方案，这项研究让我们看到了 “微观世界”（肠道菌群）对 “宏观健康”（代谢稳态）的巨大影响。随着肠道菌群研究的不断深入，或许未来还有更多像菌源 DPP4 这样的 “隐形靶点” 被发现，为肥胖、脂肪肝、高血压等代谢性疾病的治疗带来新突破。让我们共同期待这场 “肠道菌群革命”，为人类健康带来更多惊喜！