前言
最新研究揭示，通过粪菌移植、益生菌、益生元及生活方式干预等手段调控肠道菌群，有望增强疾病治疗效果。肠道微生物组在塑造宿主免疫反应及调控抗癌免疫疗法效能中扮演着核心角色。深入解析肠道微生物在肿瘤发生、演进及治疗中的关键机制，阐明微生物与肿瘤间错综复杂的相互作用，将为肿瘤防治开辟全新视野与路径。
一、YB328菌株——打破PD-1抑制剂响应壁垒
研究概述
PD-1抑制剂在实体瘤中的完全缓解率不足30%，肠道菌群被证实能影响其疗效，然而关键菌株及其作用通路始终成谜。日本国立癌症研究中心从应答者粪便中成功分离出一株新型厌氧菌——Hominenteromicrobium YB328。研究证实，该菌株通过“TLR7/9→IRF8”信号轴，驱动CD103+CD11b− 经典树突状细胞（cDC）成熟，进而远程激活肿瘤特异性CD8+T细胞，甚至能够逆转PD-1耐药。
创新亮点
首次证实单一菌株（YB328）即可复现PD-1疗效增强效应；
揭示了“S6K/STAT3-IRF8”双重磷酸化调控cDC的新通路；
提出了“肠道-淋巴结-肿瘤”的跨器官cDC迁移轴，并提供了动态成像证据。
研究路径
核心目标：鉴定能增强PD-1疗效的关键菌株并解析其免疫机制。
临床队列：涵盖发现队列（50例：15例非小细胞肺癌+35例胃癌）及多癌种MONSTAR验证队列。
实验设计：利用无菌/抗生素小鼠构建MC38、B16F10、EMT6模型→进行应答者/非应答者粪菌移植→单菌定植结合流式细胞术、转录组、ATAC-seq分析→通过Batf3−/−、MyD88−/−基因敲除模型验证。
关键发现
应答者肠道菌群香农指数更高，瘤胃球菌科（含YB328）丰度与无进展生存期正相关（AUC=0.850）；
YB328单菌联合PD-1抑制剂可使MC38肿瘤模型实现60%完全缓解，脾脏沙门氏菌载量下降50%；
YB328诱导cDC高表达CCR7，使其从肠道迁移至肿瘤微环境，与CD8+T细胞结合时间延长6倍，TCR Vβ多样性提升2.3倍；
在非应答者粪菌移植小鼠中补充YB328，可恢复PD-1敏感性，肿瘤生长抑制率达85%；
临床验证：YB328高丰度患者中位无进展生存期达105天，显著优于低丰度患者的33天，且免疫相关不良事件发生率未增加。
应用前景
生物标志物：基于qPCR检测YB328的recA基因，4小时内即可出具结果，成本降低80%，已申请PCT专利；
活体药物：YB328胶囊（孢子冻干制剂）已在日本启动Ⅰ期剂量递增临床试验，计划与纳武利尤单抗联用；
合成生物学：构建了TLR7/9激动剂过表达的YB328工程菌，在增强疗效的同时，肠道定植率提升60%，为下一代菌株药物研发奠定基础。
二、银屑病——肠道代谢物点燃皮肤炎症
研究概述
困扰全球3%人口的银屑病传统上被视为皮肤病，但其反复发作提示存在系统性驱动因素。中科院上海免疫所团队利用Card14E138A/+自发性银屑病小鼠模型，首次证实：肠道产吲哚菌与宿主共代谢产生的吲哚硫酸盐（I3S）通过循环系统抵达皮肤，激活Th17细胞内的芳香烃受体（AHR），增强Il17a/Il23r基因位点的染色质开放性，从而持续放大炎症反应，此过程与皮肤本地菌群关联不大。
创新亮点
构建了“肠-皮轴”的代谢-表观遗传-免疫三级调控理论；
发现宿主肝脏磺基转移酶是I3S生成的关键限速酶，成为潜在药物靶点；
将AHR配体I3S与Th17细胞的染色质重塑直接关联，为代谢-表观遗传交叉研究提供了新范式。
研究路径
核心目标：探究肠道菌群是否及如何远程驱动皮肤Th17炎症。
模型与干预：使用Card14E138A/+小鼠；进行口服/局部抗生素处理、粪菌移植、定植TnaA缺陷型大肠杆菌；构建CD4-Cre Ahrfl/fl条件敲除小鼠。
多组学整合：非靶向代谢组学→靶向I3S定量；单细胞RNA测序定位皮肤Th17细胞；ATAC-seq分析染色质开放性；临床62例患者血清验证。
关键发现
口服抗生素清除肠道菌群后，小鼠表皮厚度从47μm降至19μm，Th17细胞比例下降58%；局部抗生素无显著影响；
血清I3S水平与银屑病面积和严重程度指数评分正相关（R=0.3397），患者均值是健康对照的2.1倍；
外源补充I3S可逆转抗生素的保护作用，使耳厚度增加2.4倍，IL-17A/F表达上调4-6倍；
I3S-AHR信号显著提高Il17a、Il17f、Il23r、Il21r位点的染色质可及性，ATAC-seq峰值增加2-3倍；
T细胞特异性AHR敲除小鼠的Th17比例降至28%，疾病评分下降55%，证实AHR是I3S的关键受体。
应用前景
标志物：血清I3S可作为银屑病活动度的动态监测指标，多中心验证队列已启动；
治疗新策：
– 菌群干预：抢先定植非产吲哚益生菌（如青春双歧杆菌），可降低I3S 42%；
– 代谢干预：口服肝脏磺基转移酶抑制剂（ST inhibitor S-01），使小鼠I3S下降65%，皮损显著缓解；
– 靶向AHR：开发Th17选择性AHR拮抗剂（如KGN-8739），在保全皮肤屏障功能的同时阻断炎症，预计2026年提交新药临床试验申请。
三、衰老肠道如何“泄漏”出白血病种子
研究概述
血癌发病率随年龄增长而攀升，但其背后机制一直不明。美国St Jude团队将焦点置于“衰老与肠道菌群”，首次发现：衰老相关的肠道屏障破损后，革兰氏阴性菌分泌的ADP-heptose可远程激活骨髓免疫通路，促使携带DNMT3A突变的造血干细胞提前进入“克隆性造血”——即白血病前期状态。
创新亮点
首次将细菌代谢产物ADP-heptose与血液肿瘤发生直接关联；
提出了“肠-血-骨髓轴”的全新概念，实现了从肠道到骨髓的全程追踪；
阐明了以ALPK1-TIFAsome-NF-κB为核心的全新促癌信号通路。
研究路径
核心目标：探寻驱动衰老相关克隆性造血的环境因子，并阐明其分子机制。
关键模型：Dnmt3a+/-老龄小鼠、65岁以上健康人及克隆性造血患者的粪便与血液样本。
技术路线：16S rRNA测序结合质谱鉴定ADP-heptose→利用CRISPR构建Alpk1-/-、Tifab-/-基因敲除小鼠→进行骨髓移植竞争实验→通过单细胞RNA测序验证突变造血干细胞的增殖优势。
关键发现
老龄小鼠与老年人血浆中革兰氏阴性菌及ADP-heptose水平显著升高；
ADP-heptose通过结合ALPK1，招募TIFAsome复合体并激活NF-κB，特异性强效促进DNMT3A突变造血干细胞增殖；
长期（12个月）低剂量ADP-heptose灌胃可使Dnmt3a+/-小鼠的突变克隆比例从5%升至28%，年进展为白血病的风险提高4.3倍；
使用阻断抗体或ALPK1抑制剂可逆转突变造血干细胞的竞争优势，显著降低外周血炎症因子IL-6、TNF-α水平。
应用前景
早期筛查：“血清ADP-heptose + DNMT3A突变”双阳性组合，有望成为“白血病前期”的早期预警标志；
预防策略：修复肠道屏障（如使用R-spondin、丁酸盐）、口服抗脂多糖疫苗、开发ALPK1小分子抑制剂，多条路径已进入临床前评估；
精准干预：对突变克隆比例>20%的高危老年人，可探索“菌群清除+通路阻断”的联合方案，力争将血癌扼杀于“种子”阶段。
四、结语：微生物组时代，精准医疗的新前沿
从“血癌萌芽”到“抗癌助攻手”，再到“皮肤炎症的引信”，这三项顶尖研究以有力证据宣告：肠道菌群不仅是消化助手，更是全身免疫与代谢的“总调度中心”。当菌群失调时，它们可能引爆白血病、导致抗癌药物失效、引发皮肤顽疾；而当菌群被精准调控时，它们又能化身为预防与治疗疾病的“活体药物”。
围绕“菌群-代谢-免疫”轴的精准医学时代正加速到来：
早期诊断：通过血液或粪便中细菌分子或特定菌株的qPCR检测，有望在数年前预测癌前状态或免疫治疗耐药风险；
精准干预：定向补充单株益生菌、工程菌或代谢酶抑制剂，实现安全精准调控，避免广谱抗生素的“无差别打击”；
个体化治疗：整合宿主基因、菌群组成及代谢物数据，构建“菌群谱-药物谱”匹配系统，开启个体化医疗新篇章。